Le tirzépatide (CAS 2023788-19-2) est un double agoniste unimoléculaire des récepteurs GIP-R (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide) et GLP-1R, composé de 39 acides aminés. Développé par Eli Lilly (LY3298176), il intègre dans une même séquence les pharmacophores des deux incrétines naturelles, avec substitutions Aib2 et Aib13 pour résistance DPP-4 et acylation C20 (acide eicosanedioïque) sur Lys20 via linker γ-Glu-2×OEG, procurant une demi-vie plasmatique de ~117 heures (≈ 5 jours) et une administration hebdomadaire.
Mécanisme d'action double. L'agonisme du GIP-R (EC50 ~0.07 nM) et du GLP-1R (EC50 ~5 nM, biaisé vers le couplage Gαs) produit une synergie thérapeutique : le GIP-R améliore la fonction β-pancréatique et la sensibilité à l'insuline des adipocytes, tandis que le GLP-1R exerce les effets classiques (insulinotropique glucose-dépendant, ralentissement de la vidange gastrique, réduction centrale de l'appétit). Le tirzépatide est décrit comme biaisé en faveur du GIP-R avec activité GLP-1R ~5x plus faible qu'un GLP-1 natif, profil qui semble contribuer à sa meilleure tolérance gastro-intestinale.
Données cliniques. Approuvé par la FDA en mai 2022 (Mounjaro® pour diabète de type 2) et en novembre 2023 (Zepbound® pour obésité), le tirzépatide a démontré dans les essais SURPASS (diabète) une réduction d'HbA1c de 2.07-2.58% à 15 mg/semaine, et dans SURMOUNT-1 une perte de poids de 20.9% à 72 semaines — supérieure à toutes les thérapies peptidiques précédentes. La tolérance digestive (nausées, vomissements, diarrhée) reste cependant dose-limitante.
Usage recherche. Le tirzépatide est étudié en préclinique pour la NASH/NAFLD, l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection préservée (HFpEF), l'apnée obstructive du sommeil (OSA) et la neuroprotection. Plusieurs équipes explorent son effet sur la fonction cognitive, les marqueurs inflammatoires systémiques (CRP, IL-6, TNF-α) et les biomarqueurs cardio-rénaux. Lab Peptides France distribue le tirzépatide RUO en 10mg, 15mg, 20mg, 30mg et 60mg, avec une spécification HPLC ≥ 98%.
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