Modificación postraduccional
Una modificación postraduccional (PTM, por sus siglas en inglés) es cualquier alteración covalente introducida en un péptido o una proteína después de su síntesis ribosómica. Las PTM multiplican la diversidad del proteoma mucho más allá del número de genes codificantes: una única cadena polipeptídica puede coexistir en decenas de formas distintas según las modificaciones que porte, cada una dotada de una localización subcelular, una semivida y una actividad específicas.
Los tipos principales incluyen: la fosforilación (adición reversible de un grupo fosfato en serina, treonina o tirosina por quinasas, eliminada por fosfatasas, un pilar de la transducción de señales), la glicosilación (N-ligada en asparagina u O-ligada en serina/treonina, crítica para el plegamiento, la estabilidad y el reconocimiento celular), la acetilación (transferencia de acetil-CoA a la lisina o al extremo N-terminal, ampliamente estudiada en las histonas), la metilación (arginina, lisina, aminoácidos que neutralizan o modulan las interacciones proteicas), la ubiquitinación (cadena de ubiquitina unida a una lisina, que señaliza la degradación proteasomal o el tráfico), la SUMOilación (estructuralmente similar a la ubiquitinación pero funcionalmente distinta, que afecta a la localización y las interacciones), y la acilación lipídica (miristoilación, palmitoilación, prenilación, que anclan una proteína a las membranas).
Las funciones biológicas abarcan la totalidad de la fisiología celular: activación o inhibición enzimática, regulación del ciclo celular, control de la transcripción (código de histonas), clasificación subcelular, respuesta al estrés, señalización hormonal, inmunidad, apoptosis y maduración de las hormonas peptídicas (escisión por convertasas, amidación C-terminal, sulfatación de tirosina en péptidos como la CCK o la gastrina).
La detección y la cuantificación se basan principalmente en la espectrometría de masas de alta resolución, a menudo precedida de un enriquecimiento específico (IMAC para los fosfopéptidos, lectinas para los glicopéptidos, anticuerpos anti-PTM para la acetil-lisina o la metil-lisina). Las técnicas analíticas modernas permiten obtener mapas de PTM a escala del proteoma completo (fosfoproteómica, glicoproteómica) y cuantificar su dinámica durante los procesos celulares.
En el diseño de péptidos de investigación, la reproducción fiel de las PTM nativas (amidación C-terminal, puentes disulfuro nativos, acetilación N-terminal) suele ser esencial para lograr una actividad biológica comparable a la del péptido endógeno. Los análogos modificados (acilación lipídica C-18 de la semaglutida, glicosilación O-ligada de los miméticos de mucina, sustitución fosfomimética de Asp/Glu en lugar de un fosfositio) ilustran cómo las PTM pueden reutilizarse para optimizar la estabilidad y la actividad.