PEGilación
La PEGilación es la conjugación covalente de uno o más restos de polietilenglicol (PEG) a un péptido o proteína terapéuticos. Desde la década de 1990 se ha convertido en una de las estrategias de modificación química más eficaces para prolongar la semivida plasmática de las biomoléculas administradas por vía parenteral y mitigar su inmunogenicidad.
El polietilenglicol es un polímero lineal o ramificado obtenido por polimerización de óxido de etileno, con pesos moleculares típicos de 5 a 40 kDa. Su estructura flexible y altamente hidratada (cada unidad etoxi une de 2 a 3 moléculas de agua) forma una "envoltura acuosa" alrededor del péptido que aumenta su radio hidrodinámico aparente, reduce la eliminación glomerular (la filtración renal es limitada para objetos con un tamaño efectivo >60 kDa) y enmascara los sitios reconocidos por proteasas y anticuerpos.
La química de conjugación emplea PEG activados que portan un grupo reactivo específico frente a una función química del péptido. Los más comunes son: PEG-NHS (éster de N-hidroxisuccinimida) para dirigirse a aminas primarias (lisina, extremo N-terminal), PEG-maleimida para tioles (cisteína), PEG-aldehído mediante aminación reductora para dirigirse selectivamente al extremo N-terminal a pH ácido, PEG-azida para química click con alquinos, y PEG-hidrazida para carbonilos. Las estrategias más recientes (química click, "PEG liberable") permiten un control específico del sitio y, en algunos casos, una liberación lenta del péptido activo.
Los beneficios farmacocinéticos documentados incluyen: prolongación de la semivida por un factor de 5 a 100, reducción de los picos plasmáticos tóxicos, intervalos de dosificación más largos (semanales o mensuales), y disminución de la inmunogenicidad mediante el llamado "efecto stealth". Existen formas clínicas desde hace décadas: PEG-interferón α-2a (Pegasys), PEG-adenosina desaminasa (Adagen), PEG-asparaginasa, PEG-filgrastim (Neulasta), y varios anticoagulantes u hormonas de crecimiento PEGilados.
Las limitaciones recientes están bien caracterizadas: los anticuerpos anti-PEG están presentes en una fracción creciente de la población general (exposición ambiental a través de cosméticos y laxantes), la acumulación tisular a largo plazo (vacuolización celular descrita en algunos órganos), y la reducción de la actividad intrínseca por enmascaramiento parcial de epítopos funcionales. Se están desarrollando alternativas como la XTENilación (fusión con polipéptidos recombinantes hidrofílicos no estructurados) o la acilación lipídica (unión a albúmina) para sortear estas limitaciones preservando los beneficios farmacocinéticos.