Péptido cíclico

Un péptido cíclico es un péptido cuya cadena principal o cuyas cadenas laterales forman un anillo cerrado, ya sea mediante un enlace covalente adicional o mediante el cierre entre el extremo N-terminal y el extremo C-terminal. Esta restricción estructural modifica profundamente las propiedades fisicoquímicas y biológicas del péptido en relación con su equivalente lineal.

Los principales modos de ciclación incluyen: cabeza-cola (extremo N-terminal a extremo C-terminal, enlace amida), cabeza-cadena lateral (extremo N-terminal a una cadena lateral), cola-cadena lateral (extremo C-terminal a una cadena lateral), cadena lateral-cadena lateral (entre dos cadenas laterales), y puente disulfuro (entre dos cisteínas). Las ciclaciones más sofisticadas emplean puentes tioéter (lantipéptidos), grapas de hidrocarburo (metátesis de cierre de anillo sobre olefinas no naturales), o azidas de Huisgen (química click).

Las ventajas farmacocinéticas están bien documentadas: mejor resistencia a las exopeptidasas (sin extremos libres accesibles), semivida plasmática prolongada, a veces mayor permeabilidad de membrana para anillos apolares pequeños, mejor selectividad gracias a la rigidificación conformacional que favorece un modo de unión único al receptor y penaliza las interacciones con dianas secundarias. Los péptidos cíclicos "más allá de la regla de los 5 de Lipinski" (bRo5) se estudian especialmente para dianas intracelulares difíciles de alcanzar con moléculas pequeñas.

La naturaleza ofrece numerosos ejemplos: ciclosporina A (inmunosupresor, 11 residuos cíclicos), gramicidina S, bacitracina, vancomicina, daptomicina, oxitocina y desmopresina (puente disulfuro), somatostatina nativa (1-14 con puente disulfuro). En investigación, las librerías de péptidos cíclicos se exploran mediante presentación en fagos modificada (SICLOPPS, presentación en ARNm RaPID), cribado de afinidad, y diseño de fármacos asistido por crio-EM.

Entre los análogos notables en investigación se incluyen las lactamas estabilizadas de somatostatina (octreotida, lanreotida), los miméticos cíclicos de CXCR4 (péptido T140), y diversos andamiajes bicíclicos evaluados para la inhibición de interacciones proteína-proteína, una clase de dianas históricamente refractarias a las moléculas pequeñas.

Los péptidos cíclicos forman una clase farmacológica importante con numerosos fármacos aprobados: ciclosporina A (inmunosupresor, cíclico N-metilado de 11 aa), insulina (2 cadenas A/B unidas por 2 puentes disulfuro + 1 intracatenario), octreotida (análogo cíclico de somatostatina de 8 aa), linaclotida (14 aa con 3 puentes disulfuro). Los modos de ciclación son múltiples: cabeza-cola (extremo C-terminal unido al N-terminal formando un ciclo amida), puentes disulfuro entre Cys, ciclos de cadena lateral (p. ej., lactama Lys-Asp, éter Ser-Cys), grapa de hidrocarburo (síntesis de péptidos grapados con doble enlace de Grubbs totalmente hidrocarbonado).

Las ventajas farmacológicas de la ciclación incluyen: (1) rigidificación conformacional que aumenta la afinidad por el receptor diana (factor de 10-1000x frente al lineal); (2) resistencia a proteasas exo- y endopeptídicas al bloquear los extremos o la flexibilidad; (3) mejora de la permeabilidad de membrana en algunos ciclopéptidos (ciclosporina, MK-677); (4) posible biodisponibilidad oral, a diferencia de los péptidos lineales. En RMN, los ciclopéptidos muestran coeficientes de coalescencia NOE característicos que revelan rigidez conformacional. AlphaFold 3 (2024) y RFdiffusion (2023) permiten hoy el diseño de novo de ligandos ciclopeptídicos de alta afinidad para un receptor diana dado.