Selectividad
La selectividad de un ligando designa su preferencia relativa por una diana determinada frente a otras dianas estructuralmente próximas o funcionalmente relacionadas. Es un atributo crucial para todo péptido de investigación o fármaco: una selectividad insuficiente provoca efectos fuera de diana que pueden enmascarar el efecto estudiado en investigación o desencadenar efectos adversos en la clínica.
La selectividad debe distinguirse de la especificidad. La especificidad es un concepto más bien binario (un anticuerpo específico reconoce su epítopo y ningún otro), mientras que la selectividad es cuantitativa y relativa: un péptido es "X veces más selectivo" por la diana A que por la diana B. En la práctica, la selectividad se expresa como una relación de afinidades o de potencias funcionales: Kd(diana B) / Kd(diana A), IC50(diana B) / IC50(diana A), o la diferencia de pKi. Una relación > 100 se considera habitualmente suficiente para una herramienta de investigación, > 1000 para un fármaco.
La selectividad adopta distintas formas según el contexto. Selectividad de subtipo (por ejemplo, un agonista selectivo del receptor opioide μ frente a κ y δ), selectividad de isoforma (Akt1 frente a Akt2 frente a Akt3, PDE5 frente a PDE4), selectividad de especie (receptor humano frente a receptor de roedor, importante para la traslación de resultados preclínicos), selectividad de compartimento (un péptido incapaz de atravesar la barrera hematoencefálica solo actúa en la periferia) y selectividad funcional (agonismo sesgado, activación preferente de una vía de señalización sobre otra en el mismo receptor).
Los métodos de evaluación incluyen paneles de selectividad estandarizados: células que expresan una serie de receptores relacionados (panel de GPCR, panel del quinoma con más de 300 quinasas para los inhibidores de quinasas, panel de receptores nucleares para las hormonas esteroideas), ensayos ex vivo en tejidos aislados, organoides y modelos animales. Los programas preclínicos de evaluación fuera de diana incluyen típicamente un panel de 50 a 400 dianas que abarca receptores, transportadores, enzimas, canales iónicos y citocromos P450.
Las estrategias de diseño para mejorar la selectividad se multiplican. Explotar diferencias estructurales sutiles entre subtipos mediante cristalografía o crio-EM, anclar el péptido en un epítopo no conservado, recurrir a la rigidificación conformacional (péptidos cíclicos, grapas) que penaliza la adaptación a sitios secundarios, aprovechar la carga neta o el tamaño para filtrar interacciones irrelevantes e incorporar aminoácidos no naturales que solo encuentran complementariedad en la diana prevista.
Un análisis farmacológico riguroso exige vigilar la selectividad a varios niveles: afinidad (unión), potencia (función), sesgo (vías intracelulares), distribución tisular y posibles metabolitos activos que podrían presentar un perfil de selectividad distinto del compuesto original. Un péptido considerado "selectivo" en unión puede resultar poco selectivo a dosis terapéutica si su margen Kd/EC50 es estrecho o si su metabolismo genera especies promiscuas.