Neuropeptid
Ein Neuropeptid ist ein kurzes Peptid, das von einem Neuron synthetisiert und als Signalmolekül im zentralen oder peripheren Nervensystem verwendet wird. Im Gegensatz zu klassischen Neurotransmittern (Glutamat, GABA, Dopamin), die über Ionenkanäle im Millisekundenbereich wirken, modulieren Neuropeptide die synaptische Kommunikation mit längeren Zeitkonstanten (Sekunden bis Minuten), indem sie G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GPCRs) in gewisser Entfernung vom Freisetzungsort aktivieren. Sie wirken daher eher als Neuromodulatoren denn als Neurotransmitter im engeren Sinn.
Die Biosynthese der Neuropeptide beginnt mit der Translation eines großen Prä-Pro-Peptids, das im endoplasmatischen Retikulum und anschließend in sekretorischen Vesikeln durch Prohormon-Konvertasen (PC1/PC3, PC2) gespalten wird. Ein einziges Pro-Protein liefert oft mehrere bioaktive Peptide: Proopiomelanocortin (POMC) etwa ergibt ACTH, α-MSH, β-Endorphin und weitere Fragmente, jedes mit eigenem Zielrezeptor.
Zu den wichtigsten Klassen gehören endogene Opioide (Endorphine, Enkephaline, Dynorphine, beteiligt an Nozizeption und Belohnung), orexigene/anorexigene Neuropeptide (NPY, AgRP gegenüber α-MSH und CART, die den Appetit auf hypothalamischer Ebene regulieren), Stresspeptide (CRH, Urocortine), Schlaf- und zirkadiane Peptide (Orexine/Hypocretine, VIP) sowie hypothalamische Releasing- oder Inhibiting-Hormone, die auf die Hypophyse wirken (GHRH, Somatostatin, TRH, GnRH).
Ihre Relevanz für die Forschung ist erheblich: Sie sind pharmakologische Ziele bei chronischen Schmerzen, Adipositas, affektiven Störungen, Sucht und neurodegenerativen Erkrankungen. Synthetische Peptidanaloga ermöglichen es Forschenden, in vitro und in vivo die Selektivität für Rezeptorsubtypen, funktionelle Verzerrung (β-Arrestin- gegenüber G-Protein-Agonismus) und Verhaltenseffekte in Tiermodellen zu untersuchen.
Neuropeptide unterscheiden sich von klassischen Neurotransmittern (Glutamat, GABA, Dopamin) durch ihre Syntheseart (Prä-Pro-Proteinvorstufe, posttranslationale enzymatische Spaltung durch die Prohormon-Konvertasen PC1/PC2), ihre Speicherung (große Vesikel mit dichtem Kern, LDCV) und ihre Freisetzung (Kofreisetzung mit einem klassischen Transmitter bei hochfrequenter Aktivierung). Ihre volumetrische statt synaptische Diffusion verleiht ihnen eine größere räumliche Reichweite und eine längere Wirkdauer (Sekunden bis Minuten).
Zu den wichtigsten Neuropeptidfamilien gehören: die Proopiomelanocortin-Familie (POMC) — β-Endorphin, α-MSH, ACTH; die Enkephalin/Dynorphin-Familie — Met-Enkephalin, Leu-Enkephalin, Dynorphine; die Tachykinin-Familie — Substanz P, Neurokinine; die Somatostatin/Cortistatin-Familie; die VIP/PACAP/Glukagon-Familie; die Hypocretin/Orexin-Familie, die Wachheit und Appetit reguliert; Neuropeptid Y und verwandte Peptide (NPY, PYY, PP). In der präklinischen Forschung an Nagetieren gehören zu den neuropeptidischen Werkzeugen Semax (Derivat von ACTH(4-10)), Selank (Derivat von Tuftsin), Dihexa (Peptidomimetikum von Angiotensin IV), DSIP (Delta-sleep inducing peptide) — Semax, Selank und DSIP sind bei Atlas Lab Solutions für Studien zu Kognition, Schlaf und neuroplastischen Prozessen erhältlich.